碳青霉烯耐药肠杆菌治疗建议 2023 IDSA

细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战，尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）。CHINET 2023年上半年细菌耐药监测结果显示，我国肠杆菌属细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别达9.7%和9.0%。CRE感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和（或）长期反复使用广谱抗菌药物的患者，通常预后较差，血流感染患者病死率可高达50%以上。因此如何治疗CRE感染已成为当前抗感染领域最为棘手的问题。《Clin Infect Dis (IF: 11.8; Q1)》期刊于2023年7月发表了新版美国感染病学会（IDSA）耐药革兰阴性菌感染治疗指南，现就其中针对CRE感染的指南建议分享如下。

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问题1：对于未检测到碳青霉烯酶的分离株，对美罗培南和亚胺培南敏感但对厄他培南不敏感，首选治疗药物是什么？

对美罗培南和亚胺培南敏感（即MIC≤1μg/mL）但对厄他培南不敏感的分离株（即MIC≥1μg/mL），如果未检测到碳青霉烯酶，建议延长输注美罗培南（或亚胺培南/西司他丁）。

问题2：治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？

呋喃妥因、TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星是CRE所致单纯性膀胱炎的首选药物，但碳青霉烯耐药肠杆菌株对这些药物中任何一种药物的敏感性都较低。

单剂量氨基糖苷类、口服磷霉素（仅用于大肠杆菌）、粘菌素、头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦*、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦*、头孢地尔*是CRE引起的单纯性膀胱炎的替代治疗选择。既往研究显示，头孢他啶/阿维巴坦治疗单纯性膀胱炎是合理的替代治疗方案，对更具侵袭性的CRE感染具有活性。

问题3：治疗CRE引起的肾盂肾炎和尿路感染的首选是什么？

TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星是由CRE引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染（cUTI）的首选治疗方案。

头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦*、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦*、头孢地尔*也是治疗肾盂肾炎和cUTI的首选治疗药物，既往临床研究显示这些药物不劣于治疗泌尿道感染（UTIs）的常用药物。氨基糖苷类是CRE引起的肾盂肾炎和尿路感染的替代治疗选择。

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问题4：当碳青霉烯酶检测结果不可用或阴性时，治疗CRE引起的尿路外感染的首选是什么？

当碳青霉烯酶未被检测到或呈阴性时，头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦*、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦*是CRE引起的尿路外感染的首选治疗方案。头孢他啶/阿维巴坦对大多数产KPC酶和OXA-48酶的CRE分离株具有活性，对不产碳青霉烯酶的CRE菌株也具有很高的活性，但是对产金属β-内酰胺酶的肠杆菌没有活性。

在过去12个月内产金属β-内酰胺酶患病率相对较高的国家/地区接受过医疗护理的CRE患者，或者曾在临床或监测培养中发现产金属β-内酰胺酶分离株的患者，首选头孢他啶/阿维巴坦联合治疗或头孢地尔*单药治疗，同时等待新型β内酰胺药物的药敏试验结果和碳青霉烯酶检测结果。

问题5：如果存在KPC酶的产生，治疗CRE引起的尿路外感染的首选药物是什么？

头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦*、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦*是产KPC酶的CRE感染的首选治疗药物，与其他常用治疗方案相比，这些药物可改善临床结果并降低毒性。一项观察性研究纳入105例接受头孢他啶/阿维巴坦治疗至少72h的CRE感染患者，临床治愈率达61%（仅限于对药物敏感的患者），30天死亡率为19%。

头孢地尔*是治疗产KPC酶的CRE引起的尿路外感染的替代药物选择。

问题6：如果存在NDM酶的产生，治疗CRE引起的尿路外感染的首选是什么？

头孢他啶/阿维巴坦联合治疗或头孢地尔*单药治疗是产NDM酶和其他产金属β-内酰胺酶的CRE感染的首选治疗方案。

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问题7：如果存在OXA-48酶的产生，治疗CRE引起的尿路外感染的首选是什么？

头孢他啶/阿维巴坦是产OXA-48酶的CRE感染的首选治疗方案（头孢他啶/阿维巴坦对大多数产KPC酶和OXA-48酶的CRE分离株具有活性）。美罗培南/法硼巴坦*、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦*对产OXA-48酶的CRE分离株没有活性，即使在体外敏感也不建议使用。

头孢地尔*是产OXA-48酶的CRE感染的替代治疗选择。

问题8：当用于治疗CRE感染时，CRE分离株对新型β-内酰胺类药物产生耐药性的可能性是多少？

当使用β-内酰胺类药物治疗CRE感染时，都会关注是否产生耐药性。与大多数抗生素一样，使用对CRE分离株有活性的任何β-内酰胺药物治疗都会增加这些药物对后续分离株不再有效的可能性。

问题9：四环素衍生物在治疗CRE引起的感染方面有什么作用？

虽然β-内酰胺类仍然是CRE感染的首选，但当β-内酰胺类药物无效或不能耐受时，替加环素和依拉环素是替代治疗选择。不建议将四环素衍生物用于治疗CRE尿路感染或血流感染。

问题10：多黏菌素在治疗CRE引起的感染方面有什么作用？

不建议将多黏菌素B和粘菌素用于治疗CRE引起的感染。粘菌素可考虑作为单纯性CRE膀胱炎的替代治疗药物。

问题11：联合抗菌药物治疗对CRE引起的感染有什么作用？

不建议联合抗生素（将β-内酰胺类与氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素或多黏菌素联合使用）用于治疗CRE引起的感染。既往研究数据并不能表明，β-内酰胺药物在体外已经表现出活性时，继续联合抗生素治疗会带来任何额外的益处。相反，继续使用第2种药物会增加抗菌药物相关不良事件发生的可能性。

一项观察性研究比较了产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC-Kp）感染的患者接受头孢他啶/阿维巴坦单药治疗与联合治疗后30天死亡率。165例患者接受头孢他啶/阿维巴坦单药治疗，412例患者接受头孢他啶/阿维巴坦联合治疗，研究结果显示两组患者30天死亡率差异无统计学意义（26.1% vs 25.0%）。

CRE包括多种耐药机制，了解CRE分离株是否能产生碳青霉烯酶，以及产生的特定碳青霉烯酶的表型和/或基因型可为临床最佳治疗决策提供关键信息，对于指导临床治疗CRE具有重要意义。国内大多数CRE菌株产KPC酶，近100%的产KPC酶和产OXA-48酶的CRE菌株对头孢他啶/阿维巴坦敏感，既往荟萃分析研究也显示，头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE菌株可降低死亡率和治疗失败率，且是一种具有成本效益的方法。

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